Synergistic Highly Potent Targeted Drug Combinations in Different Pheochromocytoma Models Including Human Tumor Cultures

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Maria Fankhauser - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Nicole Bechmann - , Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Michael Lauseker - , Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) (Autor:in)
  • Judith Goncalves - , Université Paris Cité (Autor:in)
  • Judith Favier - , Université Paris Cité (Autor:in)
  • Barbara Klink - , Institut für Klinische Genetik, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Laboratoire National de Santé (Autor:in)
  • Doreen William - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ) (Autor:in)
  • Laura Gieldon - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Institut für Klinische Genetik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Dresden (Autor:in)
  • Julian Maurer - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Gerald Spöttl - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Petra Rank - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Thomas Knösel - , Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) (Autor:in)
  • Michael Orth - , Universitätsklinikum Münster (Autor:in)
  • Christian G Ziegler - , Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Elke Tatjana Aristizabal Prada - , Medizinische Klinik und Poliklinik I (Autor:in)
  • German Rubinstein - , Medizinische Klinik und Poliklinik I (Autor:in)
  • Martin Fassnacht - , Universitätsklinikum Münster (Autor:in)
  • Christine Spitzweg - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Ashley B Grossman - , University of Oxford (Autor:in)
  • Karel Pacak - , National Institutes of Health (NIH) (Autor:in)
  • Felix Beuschlein - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, Universitätsspital Zürich (Autor:in)
  • Stefan R Bornstein - , Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Graeme Eisenhofer - , Medizinische Klinik und Poliklinik III, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Christoph J Auernhammer - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Martin Reincke - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)
  • Svenja Nölting - , Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München (Autor:in)

Abstract

There are no officially approved therapies for metastatic pheochromocytomas apart from ultratrace 131I-metaiodbenzylguanidine therapy, which is approved only in the United States. We have, therefore, investigated the antitumor potential of molecular-targeted approaches in murine pheochromocytoma cell lines [monocyte chemoattractant protein (MPC)/monocyte chemoattractant protein/3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)], immortalized mouse chromaffin Sdhb-/- cells, three-dimensional pheochromocytoma tumor models (MPC/MTT spheroids), and human pheochromocytoma primary cultures. We identified the specific phosphatidylinositol-3-kinase α inhibitor BYL719 and the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus as the most effective combination in all models. Single treatment with clinically relevant doses of BYL719 and everolimus significantly decreased MPC/MTT and Sdhb-/- cell viability. A targeted combination of both inhibitors synergistically reduced MPC and Sdhb-/- cell viability and showed an additive effect on MTT cells. In MPC/MTT spheroids, treatment with clinically relevant doses of BYL719 alone or in combination with everolimus was highly effective, leading to a significant shrinkage or even a complete collapse of the spheroids. We confirmed the synergism of clinically relevant doses of BYL719 plus everolimus in human pheochromocytoma primary cultures of individual patient tumors with BYL719 attenuating everolimus-induced AKT activation. We have thus established a method to assess molecular-targeted therapies in human pheochromocytoma cultures and identified a highly effective combination therapy. Our data pave the way to customized combination therapy to target individual patient tumors.

Details

OriginalspracheEnglisch
Seiten (von - bis)2600-2617
Seitenumfang18
FachzeitschriftEndocrinology
Jahrgang160
Ausgabenummer11
PublikationsstatusVeröffentlicht - 1 Nov. 2019
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

PubMedCentral PMC6795182
Scopus 85073310193
ORCID /0000-0002-6932-333X/work/148144982

Schlagworte

Schlagwörter

  • Adrenal Gland Neoplasms/drug therapy, Adult, Aged, Aged, 80 and over, Animals, Antineoplastic Agents/pharmacology, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, Cell Cycle/drug effects, Cell Line, Drug Screening Assays, Antitumor, Drug Synergism, Everolimus/pharmacology, Female, Humans, Male, Mice, Middle Aged, Pheochromocytoma/drug therapy, Primary Cell Culture, Signal Transduction/drug effects, Thiazoles/pharmacology