Intratumoral heterogeneity of MYC drives medulloblastoma metastasis and angiogenesis

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Nan Qin - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Eunice Paisana - , Instituto de Medicina Molecular - João Lobo Antunes (Autor:in)
  • Maike Langini - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Daniel Picard - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Bastian Malzkorn - , Universitätsklinikum Düsseldorf (Autor:in)
  • Carlos Custódia - , Instituto de Medicina Molecular - João Lobo Antunes (Autor:in)
  • Rita Cascão - , Instituto de Medicina Molecular - João Lobo Antunes (Autor:in)
  • Frauke-Dorothee Meyer - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Lena Blümel - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Sarah Göbbels - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Kübra Taban - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Jasmin Bartl - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Nicole Bechmann - , Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Deutsches Zentrum für Diabetesforschung - Paul Langerhans Institut Dresden (Partner: HMGU), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Deutsches Institut fur Ernahrungsforschung Potsdam-Rehbrucke (DIfE) (Autor:in)
  • Catleen Conrad - , Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (Autor:in)
  • Jan Gravemeyer - , Universität Duisburg-Essen (Autor:in)
  • Jürgen C Becker - , Universität Duisburg-Essen (Autor:in)
  • Anja Stefanski - , Heinrich Heine Universität Düsseldorf (Autor:in)
  • Stéphanie Puget - , Universität Paris Descartes 5 (Autor:in)
  • João T Barata - , Instituto de Medicina Molecular - João Lobo Antunes (Autor:in)
  • Kai Stühler - , Heinrich Heine Universität Düsseldorf (Autor:in)
  • Ute Fischer - , Heinrich Heine Universität Düsseldorf (Autor:in)
  • Jörg Felsberg - , Universitätsklinikum Düsseldorf (Autor:in)
  • Olivier Ayrault - , Sorbonne Université (Autor:in)
  • Guido Reifenberger - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Arndt Borkhardt - , Heinrich Heine Universität Düsseldorf (Autor:in)
  • Graeme Eisenhofer - , Medizinische Klinik und Poliklinik III, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Claudia C Faria - , Instituto de Medicina Molecular - João Lobo Antunes (Autor:in)
  • Marc Remke - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)

Abstract

BACKGROUND: Intratumoral heterogeneity is crucially involved in metastasis, resistance to therapy, and cancer relapse. Amplifications of the proto-oncogene MYC display notable heterogeneity at the single-cell level and are associated with a particularly dismal prognosis in high-risk medulloblastomas (MBs). The aim of this study was to establish the relevance of interclonal cross-talk between MYC-driven and non-MYC-driven MB cells.

METHODS: We used fluorescence in situ hybridization, single-cell transcriptomics, and immunohistochemistry, in vitro isogenic cell models, non-targeted proteomics, mass spectrometry-based metabolite quantification, HUVECs tube formation assay, and orthotopic in vivo experiments to investigate interclonal cross-talk in MB.

RESULTS: We found that the release of lactate dehydrogenase A (LDHA) from MYC-driven cells facilitates metastatic seeding and outgrowth, while secretion of dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 3 from non-MYC-driven cells promotes tumor angiogenesis. This tumor-supporting interaction between both subclones was abrogated by targeting the secretome through pharmacological and genetic inhibition of LDHA, which significantly suppressed tumor cell migration.

CONCLUSION: Our study reveals the functional relevance of clonal diversity and highlights the therapeutic potential of targeting the secretome to interrupt interclonal communication and progression in high-risk MB.

Details

OriginalspracheEnglisch
Seiten (von - bis)1509-1523
Seitenumfang15
FachzeitschriftNeuro-oncology
Jahrgang24
Ausgabenummer9
PublikationsstatusVeröffentlicht - 1 Sept. 2022
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

PubMedCentral PMC9435486
Scopus 85132262362
ORCID /0000-0002-6932-333X/work/148144957

Schlagworte

Ziele für nachhaltige Entwicklung

Schlagwörter

  • Cerebellar Neoplasms/pathology, Humans, In Situ Hybridization, Fluorescence, Medulloblastoma/pathology, Prognosis, Proto-Oncogene Proteins c-myc/genetics