Identification and characterization of a BRAF fusion oncoprotein with retained autoinhibitory domains

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Florian Weinberg - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Ricarda Griffin - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Martina Fröhlich - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Christoph Heining - , Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Sandra Braun - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Corinna Spohr - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Mary Iconomou - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Viola Hollek - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Michael Röring - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Peter Horak - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg (Autor:in)
  • Simon Kreutzfeldt - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg (Autor:in)
  • Gregor Warsow - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Barbara Hutter - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Sebastian Uhrig - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Olaf Neumann - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg, Universität Heidelberg (Autor:in)
  • David Reuss - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg, Universität Heidelberg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Dieter Henrik Heiland - , Universitätsklinikum Freiburg (Autor:in)
  • Christof von Kalle - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Wilko Weichert - , Technische Universität München, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - München (Autor:in)
  • Albrecht Stenzinger - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg, Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Benedikt Brors - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg (Autor:in)
  • Hanno Glimm - , Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Stefan Fröhling - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Heidelberg (Autor:in)
  • Tilman Brummer - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)

Abstract

Fusion proteins involving the BRAF serine/threonine kinase occur in many cancers. The oncogenic potential of BRAF fusions has been attributed to the loss of critical N-terminal domains that mediate BRAF autoinhibition. We used whole-exome and RNA sequencing in a patient with glioblastoma multiforme to identify a rearrangement between TTYH3, encoding a membrane-resident, calcium-activated chloride channel, and BRAF intron 1, resulting in a TTYH3–BRAF fusion protein that retained all features essential for BRAF autoinhibition. Accordingly, the BRAF moiety of the fusion protein alone, which represents full-length BRAF without the amino acids encoded by exon 1 (BRAFΔE1), did not induce MEK/ERK phosphorylation or transformation. Likewise, neither the TTYH3 moiety of the fusion protein nor full-length TTYH3 provoked ERK pathway activity or transformation. In contrast, TTYH3–BRAF displayed increased MEK phosphorylation potential and transforming activity, which were caused by TTYH3-mediated tethering of near-full-length BRAF to the (endo)membrane system. Consistent with this mechanism, a synthetic approach, in which BRAFΔE1 was tethered to the membrane by fusing it to the cytoplasmic tail of CD8 also induced transformation. Furthermore, we demonstrate that TTYH3–BRAF signals largely independent of a functional RAS binding domain, but requires an intact BRAF dimer interface and activation loop phosphorylation sites. Cells expressing TTYH3–BRAF exhibited increased MEK/ERK signaling, which was blocked by clinically achievable concentrations of sorafenib, trametinib, and the paradox breaker PLX8394. These data provide the first example of a fully autoinhibited BRAF protein whose oncogenic potential is dictated by a distinct fusion partner and not by a structural change in BRAF itself.

Details

OriginalspracheEnglisch
Seiten (von - bis)814-832
Seitenumfang19
FachzeitschriftOncogene
Jahrgang39
Ausgabenummer4
PublikationsstatusVeröffentlicht - 23 Jan. 2020
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

PubMed 31558800

Schlagworte

Ziele für nachhaltige Entwicklung