Defective homologous recombination DNA repair as therapeutic target in advanced chordoma

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Stefan Gröschel - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Daniel Hübschmann - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine (HI-STEM gGmbH), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Francesco Raimondi - , Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Peter Horak - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Gregor Warsow - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Martina Fröhlich - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Barbara Klink - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Institut für Klinische Genetik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Laura Gieldon - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Institut für Klinische Genetik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Barbara Hutter - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Kortine Kleinheinz - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • David Bonekamp - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Oliver Marschal - , Onkologische Schwerpunktpraxis (Autor:in)
  • Priya Chudasama - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Jagoda Mika - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Marie Groth - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Sebastian Uhrig - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Stephen Krämer - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Christoph Heining - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Christoph E. Heilig - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Daniela Richter - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Eva Reisinger - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Katrin Pfütze - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Roland Eils - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Stephan Wolf - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Christof von Kalle - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Christian Brandts - , Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Frankfurt/Mainz (Autor:in)
  • Claudia Scholl - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Wilko Weichert - , Technische Universität München, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - München (Autor:in)
  • Stephan Richter - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Sebastian Bauer - , Universität Duisburg-Essen, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Essen / Düsseldorf (Autor:in)
  • Roland Penzel - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Evelin Schröck - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Institut für Klinische Genetik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Albrecht Stenzinger - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Richard F. Schlenk - , Universität Heidelberg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Benedikt Brors - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Robert B. Russell - , Universität Heidelberg (Autor:in)
  • Hanno Glimm - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (Partner: DKTK, DKFZ), Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Matthias Schlesner - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Stefan Fröhling - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)

Abstract

Chordomas are rare bone tumors with few therapeutic options. Here we show, using whole-exome and genome sequencing within a precision oncology program, that advanced chordomas (n = 11) may be characterized by genomic patterns indicative of defective homologous recombination (HR) DNA repair and alterations affecting HR-related genes, including, for example, deletions and pathogenic germline variants of BRCA2, NBN, and CHEK2. A mutational signature associated with HR deficiency was significantly enriched in 72.7% of samples and co-occurred with genomic instability. The poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib, which is preferentially toxic to HR-incompetent cells, led to prolonged clinical benefit in a patient with refractory chordoma, and whole-genome analysis at progression revealed a PARP1 p.T910A mutation predicted to disrupt the autoinhibitory PARP1 helical domain. These findings uncover a therapeutic opportunity in chordoma that warrants further exploration, and provide insight into the mechanisms underlying PARP inhibitor resistance.

Details

OriginalspracheEnglisch
Aufsatznummer1635
FachzeitschriftNature communications
Jahrgang10
Ausgabenummer1
PublikationsstatusVeröffentlicht - 1 Dez. 2019
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

PubMed 30967556