Tumor vessel normalization, immunostimulatory reprogramming, and improved survival in glioblastoma with combined inhibition of PD-1, angiopoietin-2, and VEGF

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Mariangela Di Tacchio - , Universitätsklinikum Frankfurt, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Jadranka MacAs - , Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)
  • Jakob Weissenberger - , Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)
  • Kathleen Sommer - , Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)
  • Oliver Bähr - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Frankfurt Cancer Institute, Universitätsklinikum Frankfurt (Autor:in)
  • Joachim P. Steinbach - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Frankfurt Cancer Institute, Universitätsklinikum Frankfurt (Autor:in)
  • Christian Senft - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Frankfurt (Autor:in)
  • Volker Seifert - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Frankfurt (Autor:in)
  • Martin Glas - , Universität Duisburg-Essen, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Ulrich Herrlinger - , Universität Bonn (Autor:in)
  • Dietmar Krex - , Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Technische Universität Dresden (Autor:in)
  • Matthias Meinhardt - , Institut für Pathologie, Technische Universität Dresden (Autor:in)
  • Astrid Weyerbrock - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Cantonal Hospital St. Gallen (Autor:in)
  • Marco Timmer - , Universität zu Köln (Autor:in)
  • Roland Goldbrunner - , Universität zu Köln (Autor:in)
  • Martina Deckert - , Universität zu Köln (Autor:in)
  • Andreas H. Scheel - , Universität zu Köln (Autor:in)
  • Reinhard Büttner - , Universität zu Köln (Autor:in)
  • Oliver M. Grauer - , Westfälische Wilhelms-Universität Münster (Autor:in)
  • Jens Schittenhelm - , Eberhard Karls Universität Tübingen (Autor:in)
  • Ghazaleh Tabatabai - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Eberhard Karls Universität Tübingen (Autor:in)
  • Patrick N. Harter - , Universitätsklinikum Frankfurt, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)
  • Stefan Günther - , Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung (Autor:in)
  • Kavi Devraj - , Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)
  • Karl H. Plate - , Universitätsklinikum Frankfurt, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)
  • Yvonne Reiss - , Universitätsklinikum Frankfurt, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Frankfurt Cancer Institute (Autor:in)

Abstract

Glioblastoma (GBM) is a non-T-cell-inflamed cancer characterized by an immunosuppressive microenvironment that impedes dendritic cell maturation and T-cell cytotoxicity. Proangiogenic cytokines such as VEGF and angiopoietin-2 (Ang-2) have high expression in glioblastoma in a cellspecific manner and not only drive tumor angiogenesis and vascular permeability but also negatively regulate T-lymphocyte and innate immune cell responses. Consequently, the alleviation of immunosuppression might be a prerequisite for successful immune checkpoint therapy inGBM.Wehere combined antiangiogenic and immune checkpoint therapy and demonstrated improved therapeutic efficacy in syngeneic, orthotopic GBM models. We observed that blockade of VEGF, Ang-2, and programmed cell death protein-1 (PD-1) significantly extended survival compared with vascular targeting alone. In the GBM microenvironment, triple therapy increased the numbers of CTLs,which inversely correlated with myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells. Transcriptome analysis of GBM microvessels indicated a global vascular normalization that was highest after triple therapy. Our results propose a rationale to overcome tumor immunosuppression and the current limitations of VEGFmonotherapy by integrating the synergistic effects of VEGF/Ang-2 and PD-1 blockade to reinforce antitumor immunity through a normalized vasculature.

Details

OriginalspracheEnglisch
Seiten (von - bis)1910-1927
Seitenumfang18
FachzeitschriftCancer immunology research
Jahrgang7
Ausgabenummer12
PublikationsstatusVeröffentlicht - 2019
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

PubMed 31597643

Schlagworte

Ziele für nachhaltige Entwicklung

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