Hintergrund: Die Parkinson-Krankheit zeigt eine hohe Heterogenität der Krankheitsprogression. Diese Heterogenität erschwert die Behandlung von Patienten und erhöht die notwendige Probandenzahl in Studien zur Prüfung neuer, potenziell neuroprotektiver Medikamente. Darüber hinaus könnten verschiedenen Parkinson-Progressionstypen möglicherweise unterschiedliche Therapieansätze benötigen.

Ziele: Die Identifikation, Charakterisierung und Vorhersage von Parkinson-Progressionstypen auf Basis von multimodalen, longitudinalen Daten von Parkinson-Patienten.

Fragestellung: Können mit Hilfe von neuartigen KI-Methoden aus dem Bereich des Maschinellen Lernens Parkinson-Progressionstypen robust identifiziert werden? Können die Progressionstypen der Patienten anhand von Baseline-Daten vorhergesagt werden? Wie generalisierbar sind die Erkenntnisse über verschiedene Kohorten hinweg und in Bezug auf verschiedene Datenmodalitäten wie Scores motorischer und nicht-motorischer Symptome, Bildgebung und digitale Biomarker?

Methoden: Um eine robuste Identifikation von Parkinson-Progressionstypen zu ermöglichen, analysierten wir multimodale longitudinale Daten von drei großen Parkinsonkohorten. Die Patienten wurden anhand eines latent-time joined mixed models (LTJMM) auf einer einheitlichen Zeitskala der Krankheitsprogression synchronisiert. Anschließend wurden Progressionstypen mittels eines Variational Deep Embedding with Recurrence (VaDER) identifiziert (Abbildung 1). Die so identifizierten Subtypen wurden anhand klinischer Scores, DaTSCANs, und digitalen Gang-Assessments über die drei Kohorten hinweg charakterisiert. Verschiedene prädiktive Modelle wurden entwickelt, um die Patienten anhand von Baseline-Daten den Progressionssubtypen zuzuordnen. Wir führten eine umfassende kohortenübergreifende Validierung durch.

Ergebnisse: In jeder Kohorte wurde jeweils ein schnell-progredienter und langsam-progredienter Progressionstyp identifiziert. Unterschiedliche Progressionsmuster bestanden bezüglich motorischer und nicht-motorischer Symptome (Abbildung 2), Überleben, Ansprechen auf dopaminerge Medikation, DaTSCAN-Bildgebung und digitalen Biomarkern des Gang-Assessments. Die entsprechenden Progressionstypen konnten anhand von Baseline-Daten mit einer ROC-AUC von 0.79 vorhergesagt werden. Weitere Simulationen zeigten, dass die Erhöhung des Anteils schnell progredienter Patienten auf Grundlage der prädiktiven Modelle die erforderliche Kohortengröße klinischer Studien um etwa 43% verringern kann.

Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Heterogenität der Parkinson-Krankheit durch zwei verschiedene Parkinson-Progressionstypen erklärt werden kann. Beide Subtypen zeigten konsistente Progressionsmuster über alle drei Kohorten hinweg. Unsere Ergebnisse stimmen dabei weitgehend mit dem brain-first vs. body-first Konzept überein, welches somit eine biologische Erklärung der Unterschiede zwischen den Subtypen darstellen könnte. Die entwickelten prädiktiven Modelle werden in Zukunft klinische Studien mit geringerer Probandenzahl ermöglichen, indem vermehrt schnell-progrediente Patienten in diesen Studien eingeschlossen werden können.