Viele Krebspatienten sind resistent gegen Immuntherapien. Hier identifizieren wir das Gen, das für das Enzym Cytidindesaminase (CDA) kodiert, als eines der am stärksten hochregulierten Stoffwechselgene in mehreren immuntherapieresistenten Tumoren. Wir zeigen, dass CDA in Krebszellen zum Uridindiphosphat (UDP)-Pool beiträgt. Extrazelluläres UDP kann über seinen Rezeptor P2Y6 immunsuppressive tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) anlocken. Die pharmakologische oder genetische Hemmung von CDA in Krebszellen (oder P2Y6 in TAMs) unterbricht die TAM-vermittelte Immunsuppression und fördert das Eindringen zytotoxischer T-Zellen und die Anfälligkeit für die Behandlung mit dem Anti-PD-1-Protein (Anti-Programmed Cell Death Protein 1) in resistenten Modellen des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC) und des Melanoms. Umgekehrt führt eine Überexpression von CDA in CDA-armen PDACs oder auf Anti-PD-1 ansprechenden kolorektalen Tumoren oder eine systemische UDP-Verabreichung zu einer (erneuten) Resistenz. Bei Menschen mit PDAC korrelieren hohe CDA-Werte in Krebszellen mit erhöhten TAMs, geringeren zytotoxischen T-Zellen und möglicherweise einer Anti-PD-1-Resistenz. In einem krebsübergreifenden Einzelzellatlas stimmen CDA-reiche Krebszellen mit einer Störung der T-Zell-Zytotoxizität und P2RY6-reichen TAMs überein. Insgesamt schlagen wir CDA und P2Y6 als potenzielle Ziele für die Krebsimmuntherapie vor.

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)