Die Diagnose von Motoneuronerkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und 5q-assoziierte Spinale Muskelatrophie (SMA) bedeuteten in der Vergangenheit schicksalshafte Machtlosigkeit gegenüber scheinbar unbehandelbaren Erkrankungen mit schwersten motorisch-funktionellen Einschränkungen und teils fatalen Krankheitsverläufen. Jüngste Fortschritte im Verständnis der genetischen Kausalitäten dieser Erkrankungen kombiniert mit Erfolgen in der Entwicklung von gezielten Gentherapiestrategien bewirken eine hoffnungsvolle Wende hin zu erstmals effektiven, innovativen Therapiekonzepten gleichsam als Pionier in der Behandlungsfähigkeit neurodegenerativer Erkrankungen. Während für die SMA seit wenigen Jahren Gentherapien bereits zugelassen werden konnten, befindet sich die Gentherapieerforschung bei der ALS mit ermutigenden Resultaten noch in der klinischen Prüfung. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die bisher bekannten genetischen Hintergründe von ALS und SMA sowie deren Gentherapie-Ansätze mit Fokus auf Therapiekandidaten, die sich in klinischen Prüfungen befinden oder bereits die Markzulassung erworben haben.