Das Ampullenkarzinom stellt eine seltene, jedoch in seiner Inzidenz steigende Entität gastrointestinaler Tumoren dar. Aufgrund der anatomischen Lokalisation führt es vergleichsweise früh im Erkrankungsprozess zu einer biliären Gangobstruktion, wodurch eine schnellere Diagnosestellung erleichtert und eine bessere Prognose bedingt werden. Adenome der Ampulla hepatopancreatica und der Papilla duodeni major stellen Vorläuferläsionen des Ampullenkarzinoms dar und besitzen ein 30–40%iges Risiko zur malignen Transformation. Diese Entartungstendenz begründet die Notwendigkeit zur vollständigen/kompletten Abtragung im Rahmen der endoskopischen Therapie. Der Erfolg der endoskopischen Papillektomie wird durch eine Ausdehnung des Befundes in den Pankreashauptgang oder Ductus choledochus erschwert. Endoskopisch nicht sanierbare Adenome und Ampullenkarzinome stellen Indikationen für chirurgische Therapieverfahren dar. Grundsätzlich sollte für benigne Befunde die transduodenale Papillenresektion bervorzugt werden, für maligne Befunde stellt die Pankreaskopfresektion mit systematischer Lymphadenektomie und Level-II-Dissektion des Mesopankreas die onkologisch korrekte Operation dar. Prognostische Faktoren beim Ampullenkarzinom sind: der pankreatobiliäre Subtyp, eine Lymphknoteninfiltration und eine Perineuralscheideninvasion. Die Differenzierung in histopathologische Subtypen gewinnt zunehmend in der Indikationsstellung zur Systemtherapie an Bedeutung. Der Einsatz der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie für das Ampullenkarzinom konnte bisher nicht klar definiert werden. Jedoch scheinen Patienten mit dem pankreatobiliären Subtyp oder anderen prognoselimitierenden Faktoren von einer adjuvanten Therapie zu profitieren. Zukünftige Studien werden zur zielgerichteten Therapiefestlegung benötigt.