BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Manuel Lauinger - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Daniel Christen - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Rhena F U Klar - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)
  • Carole Roubaty - , University of Fribourg (Autor:in)
  • Christoph E Heilig - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Michael Stumpe - , University of Fribourg (Autor:in)
  • Jennifer J Knox - , Ontario Institute for Cancer Research (Autor:in)
  • Nikolina Radulovich - , University Health Network (UHN) (Autor:in)
  • Laura Tamblyn - , University Health Network (UHN) (Autor:in)
  • Irene Y Xie - , University Health Network (UHN) (Autor:in)
  • Peter Horak - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Andrea Forschner - , Universitätsklinikum Tübingen (Autor:in)
  • Michael Bitzer - , Eberhard Karls Universität Tübingen (Autor:in)
  • Uwe A Wittel - , Universitätsklinikum Freiburg (Autor:in)
  • Melanie Boerries - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Freiburg (Autor:in)
  • Claudia R Ball - , Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (Partner: UKD, MFD, HZDR, DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Christoph Heining - , Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (Partner: UKD, MFD, HZDR, DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Hanno Glimm - , Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (Partner: UKD, MFD, HZDR, DKFZ), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden (Autor:in)
  • Martina Fröhlich - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Daniel Hübschmann - , Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) - Dresden (Autor:in)
  • Steven Gallinger - , Ontario Institute for Cancer Research (Autor:in)
  • Ralph Fritsch - , Universitätsklinikum Freiburg (Autor:in)
  • Stefan Fröhling - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Grainne M O'Kane - , Ontario Institute for Cancer Research (Autor:in)
  • Jörn Dengjel - , University of Fribourg (Autor:in)
  • Tilman Brummer - , Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Autor:in)

Abstract

In-frame BRAF exon 12 deletions are increasingly identified in various tumor types. The resultant BRAFΔβ3-αC oncoproteins usually lack five amino acids in the β3-αC helix linker and sometimes contain de novo insertions. The dimerization status of BRAFΔβ3-αC oncoproteins, their precise pathomechanism, and their direct druggability by RAF inhibitors (RAFi) has been under debate. Here, we functionally characterize BRAFΔLNVTAP>F and two novel mutants, BRAFdelinsFS and BRAFΔLNVT>F, and compare them with other BRAFΔβ3-αC oncoproteins. We show that BRAFΔβ3-αC oncoproteins not only form stable homodimers and large multiprotein complexes but also require dimerization. Nevertheless, details matter as aromatic amino acids at the deletion junction of some BRAFΔβ3-αC oncoproteins, e.g., BRAFΔLNVTAP>F, increase their stability and dimerization propensity while conferring resistance to monomer-favoring RAFi such as dabrafenib or HSP 90/CDC37 inhibition. In contrast, dimer-favoring inhibitors such as naporafenib inhibit all BRAFΔβ3-αC mutants in cell lines and patient-derived organoids, suggesting that tumors driven by such oncoproteins are vulnerable to these compounds.

Details

OriginalspracheEnglisch
Aufsatznummereade7486
Seiten (von - bis)eade7486
FachzeitschriftScience advances
Jahrgang9
Ausgabenummer35
PublikationsstatusVeröffentlicht - Sept. 2023
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

Scopus 85169521320

Schlagworte

Schlagwörter

  • Humans, Dimerization, Proto-Oncogene Proteins B-raf/genetics, HSP90 Heat-Shock Proteins, Amino Acids