A Dynamic rRNA Ribomethylome Drives Stemness in Acute Myeloid Leukemia

Publikation: Beitrag in FachzeitschriftForschungsartikelBeigetragenBegutachtung

Beitragende

  • Fengbiao Zhou - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Nesrine Aroua - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Yi Liu - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Christian Rohde - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Jingdong Cheng - , Munich Business School (Autor:in)
  • Anna-Katharina Wirth - , Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (Autor:in)
  • Daria Fijalkowska - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Stefanie Göllner - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Michelle Lotze - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Haiyang Yun - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Xiaobing Yu - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Caroline Pabst - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Tim Sauer - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Thomas Oellerich - , Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main (Autor:in)
  • Hubert Serve - , Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main (Autor:in)
  • Christoph Röllig - , Medizinische Klinik und Poliklinik I (Autor:in)
  • Martin Bornhäuser - , Medizinische Klinik und Poliklinik I (Autor:in)
  • Christian Thiede - , Medizinische Klinik und Poliklinik I (Autor:in)
  • Claudia Baldus - , Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel (Autor:in)
  • Michaela Frye - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Simon Raffel - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)
  • Jeroen Krijgsveld - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Irmela Jeremias - , Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (Autor:in)
  • Roland Beckmann - , Munich Business School (Autor:in)
  • Andreas Trumpp - , Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) (Autor:in)
  • Carsten Müller-Tidow - , Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg (Autor:in)

Abstract

The development and regulation of malignant self-renewal remain unresolved issues. Here, we provide biochemical, genetic, and functional evidence that dynamics in ribosomal RNA (rRNA) 2′-O-methylation regulate leukemia stem cell (LSC) activity in vivo. A comprehensive analysis of the rRNA 2′-O-methylation landscape of 94 patients with acute myeloid leukemia (AML) revealed dynamic 2′-O-methylation specifically at exterior sites of ribosomes. The rRNA 2′-O-methylation pattern is closely associated with AML development stage and LSC gene expression signature. Forced expression of the 2′-O-methyltransferase fibrillarin (FBL) induced an AML stem cell phenotype and enabled engraftment of non-LSC leukemia cells in NSG mice. Enhanced 2′-O-methylation redirected the ribosome translation program toward amino acid transporter mRNAs enriched in optimal codons and subsequently increased intracellular amino acid levels. Methylation at the single site 18S-guanosine 1447 was instrumental for LSC activity. Collectively, our work demonstrates that dynamic 2′-O-methylation at specific sites on rRNAs shifts translational preferences and controls AML LSC self-renewal. SIGNIFICANCE: We establish the complete rRNA 2′-O-methylation landscape in human AML. Plasticity of rRNA 2′-O-methylation shifts protein translation toward an LSC phenotype. This dynamic process constitutes a novel concept of how cancers reprogram cell fate and function.

Details

OriginalspracheEnglisch
Seiten (von - bis)332-347
Seitenumfang16
FachzeitschriftCancer discovery
Jahrgang13
Ausgabenummer2
PublikationsstatusElektronische Veröffentlichung vor Drucklegung - 19 Okt. 2022
Peer-Review-StatusJa

Externe IDs

PubMedCentral PMC9900322
Scopus 85144654432

Schlagworte

Ziele für nachhaltige Entwicklung

Schlagwörter

  • Humans, Animals, Mice, RNA, Ribosomal/genetics, Leukemia, Myeloid, Acute/pathology, Ribosomes/genetics, Methylation, Phenotype, Neoplastic Stem Cells/metabolism

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